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古稀老嫗發熱乏力四月,一波三折終明因

2020/2/22 作者:SIFIC感染官微   來源:繆青、金文婷、馬玉燕 我要評論0
Tags: 發熱  布魯菌  感染  

一、病史簡介

71歲老年女性,江蘇人,退休,2019-12-12第三次入中山醫院感染病科

主訴:低熱乏力伴咳嗽咳痰4月

現病史:

【第一次住院和診治經過(2019-9-17~2019-10-9)】

2019年8月無明顯誘因出現咳嗽、咳白黏痰,否認畏寒、寒戰等,每日午后有低熱,Tmax 37.8℃,可自行熱退,伴乏力較明顯;2019-08-16外院住院查血常規:WBC 7.6*109/L,N 76.5%,L 17.9%,Hb 130g/L;肝腎功能、腫瘤標志物均未見明顯異常。胸部CT示兩肺多發結節;PET-CT示兩肺野散在多枚大小不等結節,較大者直徑約1.7cm,FDG代謝增高,考慮兩肺轉移癌。右肺病灶穿刺病理示肉芽腫性炎。予莫西沙星0.4g qd*5天靜滴治療,輸液期間出現左上腹痛、雙下肢肌肉疼痛,考慮莫西沙星副反應,遂改用頭孢他啶靜滴治療約1周,腹痛緩解,雙下肢肌肉痛未緩解。2019-09-06 復查胸部CT示兩肺多發結節,與2019-08-13片對比,少數結節吸收。但自覺發熱和咳嗽咳痰癥狀無好轉, 2019-09-17我科住院。

追問病史:4月余前右側甲狀腺結節術后家中飼養并食用灰鴿(來源不詳),否認接觸鴿糞;1月余前家有蝙蝠飛入,未近距離接觸;否認生食魚蝦、接觸發霉食物及粉塵接觸史,否認疫區旅游史。高血壓病史5年余,厄貝沙坦氫氯噻嗪1# qd治療;腦梗塞病史6年;否認糖尿病等其他病史。2019年5月因甲狀腺濾泡性腫瘤鈣化行右甲狀腺摘除術。

入院檢查:輪椅入室,T 38℃。血常規:WBC 14.92×10^9/L ,N 84.3% ,Hb 109g/L  ,PLT 436×10^9/L ;炎癥標志物:CRP 325.6mg/L , ESR 108mm/H ,PCT 0.14ng/mL;SAA 961mg/L ,鐵蛋白 1174ng/mL ;RF 20 IU/mL 。尿常規:RBC-;WBC-;PRO-;肝腎功能:Alb 35g/L,Scr 74umol/L,余正常;自身抗體:抗核抗體 1:320,ENA、ANCA(-),補體正常;病原學檢查:立克次體五項:恙蟲病東方體IgM 陽性,T-SPOT.TB:ESAT-6(抗原A)0, CFP-10(抗原B) ;血隱球菌莢膜抗原、EBV-DNA、CMV-DNA、血培養均陰性;痰mNGS及血mNGS檢測陰性;胸部增強CT示兩肺多發結節;心超未見瓣膜贅生物;骨穿+活檢病理:考慮反應性增生,未見明確腫瘤依據。

09-17起予以口服多西環素0.1g q12h(09-29停用)。09-19 加用哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h(09-23停用)。09-24 復查CRP 170.8 mg/L,ESR 120mm/H,PCT 0.15ng/mL,考慮肺內多發結節,隱球菌感染不除外,加用氟康唑0.4g qd靜滴,體溫控制不佳。外院病理白片我院病理會診結果示:(右肺穿刺)機化性肺炎伴有多核巨細胞形成的肉芽腫改變,抗酸/PAS/六胺銀染色均陰性。因乏力明顯,臥床為主,且肺內結節較小,較前有吸收,與家屬溝通后未行經皮穿刺或經氣管鏡再次肺活檢。

仍每日有低熱,伴乏力、咳嗽咳痰,09-27起靜滴甲潑尼龍30mg qd×3天,此后逐漸減量,體溫逐漸降至正常。09-30復查胸部CT平掃示兩肺多發結片灶,較前19-09-23片縮小;10-08復查炎癥標志物(CRP 9.3mg/L,ESR 38mm/H,PCT 0.05ng/mL),較前明顯下降,乏力較前稍好轉,予以出院,繼續氟康唑0.4g qd ,甲潑尼龍減為20mg qd po,按醫囑緩慢減量,門診隨訪。

出院診斷肺部陰影(肺隱球菌感染待排除)。












【第二次住院和診治經過(2019-10-24~2019-11-14)】

患者出院后繼續口服氟康唑 0.4g qd,口服甲潑尼龍(甲潑尼龍)逐漸減量10-10至10-12減至 16mg qd,10-13至10-19 12mg qd,10-20  10mg qd。外院隨訪血肌酐升高,最高150umol/L,乏力加重,難以下床,家屬訴述“掀被子都困難”。10-24再次就診我院感染病科,第二次收治入院。

入院檢查:血常規:Hb 107g/L ( 第二次出院時:85 g/L),WBC 8.92×10^9/L,N 76%  ;炎癥標志物:CRP 187.5mg/L, ESR 40mm/H ,PCT 0.13ng/mL;腎功能:Scr 120 (出院時80umol/L);復查隱球菌莢膜抗原(-)。10-24胸部CT平掃:兩肺多發結片灶,較09-30相仿。

Tmax 37.4℃,乏力明顯,雖然患者否認近1-2年生食牛羊肉、接觸牛羊或北方旅游史,仍考慮布魯菌病不除外。入院當天予口服多西環素0.1g q12h+利福平0.45g qd+阿奇霉素0.25g qd治療,停氟康唑,甲潑尼龍逐漸減量。10-29 血布魯桿菌抗體陽性(10-24送檢)回報:1:160,布魯桿菌核酸檢測陰性。10-29 停用阿奇霉素, 11-05 因腸反應較停用利福平。10-29加用阿米卡星0.4g qd 靜滴(5天后峰/谷濃度:25.25/1.31μg/m,調整為0.6g qd),隨訪肌酐無明顯上升。11-07復查胸部CT平掃較10-24片相仿,體溫轉平,乏力明顯好轉,予出院,繼續多西環素0.1g q12h、阿米卡星0.6g qd,甲潑尼龍2mg qd×7天,門診隨訪。出院診斷考慮布魯菌病可能,肺部陰影(性質待查)。










【本次住院(第三次:2019-12-12起) 】

11-15 第二次出院后次日,因發熱至當地醫院住院治療。查血常規:WBC 10.2*10^9/L;N 81.3%;hsCRP 200mg/L ;PCT 0.15ng/mL;白蛋白23.4g/L ;Scr 101umol/L;血培養(-);當地疾控中心查布魯桿菌抗體(-);肝膽胰脾腎超聲(-)。予頭孢類抗感染及對癥支持治療,病情無改善,12-06復查WBC 13.8*10^9/L ,N 78%;Hb 77g/L,hsCRP 200mg/L ;PCT 0.58ng/mL,建議轉上級醫院就診。

12-12 遂至我院門診,查WBC 18.81*10^9/L ,N 86.4%;hsCRP 253.1mg/L;ESR 96mm/H ;Scr 175μmol/L ,為進一步診治,當日收入我院感染病科。

二、入院檢查及診療(2019-12-12)

【體格檢查】

T:36 ℃  P:79 次/分  R:20 次/分  BP:111 / 85mmHg

輪椅入室,全身皮膚粘膜無破損。淺表淋巴結未及腫大,雙肺未及干濕啰音。心臟未及雜音。腹平軟,無壓痛、反跳痛。

【實驗室檢查】

血常規:HB 74g/L ,WBC 16.53X10^9/L ,N 81.8%  ,PLT 296X10^9/L,L 10.9%。

尿常規:亞硝酸鹽(+),WBC++ ,RBC(-),蛋白(-);

炎癥標志物:hsCRP 348.4mg/L ;ESR:105mm/H ;PCT:0.44ng/ml;SF>2000ng/mL

血生化檢查:ALT/AST  20/197U/L - ,TB/CB 11.8/4.4umol/L,Scr 199 umol/L,BUN:13.7mmol/L ;D-D: 2.82mg/L

心臟標志物:cTnT 0.046ng/mL,BNP 1511pg/mL,CK/CK-MB均陰性

甲狀腺功能:TSH 6.69uIU/mL ,T3 2.7pmol/l  ,T4 14.2pmol/L

細胞免疫及腫瘤標志物:正常

病原學檢查:EBV、CMV 病毒核酸PCR(-);

尿培養:弗氏檸檬酸桿菌(>10萬/mL);血培養:僅1瓶于27h報陽,涂片-革蘭陽性球菌;痰培養(-)

【輔助檢查】

2019-12-12 胸部CT:兩肺多發結節灶,左上肺舌段節段性不張,整體較前19-11-07片大致相仿

三、臨床分析

病史特點:患者老年女性,反復發熱、乏力伴咳嗽、咳痰;病程后期出現血紅蛋白逐漸下降,血肌酐水平升高,炎癥標志物水平較高,同時查恙蟲病東方體IgM、布魯桿菌抗體陽性,血和痰二代測序陰性;雙肺多發小結節病灶,PET-CT考慮炎性病變;肺穿刺病理提示機化性肺炎伴肉芽腫形成,骨髓穿刺:無血液系統疾病證據。先后予以廣譜抗菌藥物(包括抗立克次體和抗布魯桿菌治療)和抗真菌(氟康唑)治療,治療效果似是而非。期間合并使用過糖皮質激素,初期似乎有效,但甲潑尼龍減量至8mg qd時,又出現發熱和炎癥標志物升高等病情反復。綜合發病過程和相關表現,發熱原因和鑒別診斷考慮如下:

1、自身免疫性疾病:患者長時間發熱癥狀,炎癥標記物明顯升高,雖第一次住院時自身抗體、尿蛋白陰性,但皮質激素治療有效,減量后復發,且病程中出現腎功能不全,故需考慮自身免疫性疾病,如肉芽腫性多血管炎(韋格納肉芽腫)、變應性肉芽腫血管炎(Churg-Strauss syndrome)、抗腎小球基底膜抗體病(Goodpasture綜合征)等系統性疾病呼吸道累及,需進一步復查自身抗體、評估腎臟病情以協助診斷。

2、感染性疾病:患者多次發熱,每次癥狀反復均出現炎癥標記物升高,胸部CT示兩肺多發病灶,病原體考慮如下:

布魯桿菌感染:第2次住院期間布魯桿菌抗體檢測陽性,雖血培養及二代測序均陰性,第三次入院復查布魯桿菌抗體陰性,但患者針對性抗感染治療過程中,乏力癥狀明顯好轉,故需考慮。

隱球菌肺炎:患者4月余前右側甲狀腺結節術后飼養并食用灰鴿(來源不詳),否認接觸鴿糞,且隱球菌肺炎多表現為肺內多發結節,但患者多次查隱球菌莢膜抗原陰性,且經驗性氟康唑治療后效果不佳,因此暫不考慮該疾病。

其他感染性疾病:首次發病前1月余,家中有蝙蝠飛入,但沒有被叮咬,其他家庭成員無類似病癥,因此是否存在蝙蝠相關的動物源性感染,目前無證據。

3、血液系統疾病:反復發熱4月,發熱時單純抗感染效果不佳而合并使用皮質激素治療后,體溫可下降,故也需考慮血液系統疾病如淋巴瘤白血病等。但患者復查PET-CT仍未見血液系統腫瘤病灶證據,且患者骨髓活檢及肺部活檢未見腫瘤證據,必要時可再次活檢等以明確。

四、進一步檢查、診治過程和治療反應

2019-12-13 PET-CT:兩肺結節考慮炎性病變,余器官組織無明顯異常。



2019-12-14 病情嚴重,予美羅培南1g q12h ivgtt 抗感染治療。

2019-12-16 T 38.8 ℃,自身抗體回報:中性粒細胞胞漿抗體(胞質型): (-)陰性;中性粒細胞胞漿抗體(核周型): (+)陽性;蛋白酶3: 2.6RU/ml;髓過氧化物酶: >200RU/ml;考慮患者ANCA相關性血管炎可能,查24h尿蛋白定量:0.38g,加用甲潑尼龍 20mg qd ivgtt。抗感染治療暫同前。

2019-12-17 風濕科會診,考慮ANCA相關性血管炎,建議完善腎臟彩超,請腎內科會診評估穿刺指征及風險。

2019-12-19 腎內科會診,考慮ANCA相關性血管炎可能大,建議復查血ANCA指標;同時加用丙球治療;髓過氧化物酶滴度升高,可考慮血漿置換。

2019-12-23 轉腎臟科,并行腎臟活檢。

2019-12-25 甲潑尼龍360mg qd ivgtt,3天后逐漸減量。

2020-01-01 復查血常規:Hb 69g/L,WBC 11.35×10^9/L,N 78%,PLT 476×10^9/L;炎癥標志物:CRP 8.7mg/L, PCT 0.04ng/mL;Scr 127umol/L;中性粒細胞胞漿抗體(核周型): (+)陽性;髓過氧化物酶: 147.2RU/ml;cTnT:0.018ng/mL,BNP:533pg/mL。炎癥標志物及心功能水平較前明顯好轉。

2020-01-02 加用CTX 0.2g d1+0.4g d2 ivgtt。

2020-01-03 腎穿刺報告回報:符合MPO-ANCA相關性顯微鏡下多動脈炎腎炎。

2020-01-04 激素用量減為強的松 55mg qd po,同時護、降壓、補鈣等治療,予以出院。囑1個月后再次入院行下一療程CTX治療。









五、最后診斷與鑒別診斷

最后診斷:

ANCA相關性血管炎(腎臟,可能合并肺累及)

布魯菌病可能

尿路感染

診斷依據:

患者老年女性,因反復發熱4月,伴咳嗽咳痰,乏力明顯,肺部CT提示兩肺多發結節,病程中貧血加重、血肌酐進行性升高,查中性粒細胞胞漿抗體(核周型): (+)陽性;髓過氧化物酶: >200RU/ml;腎臟病理符合ANCA相關性腎炎;糖皮質激素及CTX治療后,體溫平,血肌酐及炎癥標志物明顯降低,一般情況好轉,故本病診斷明確。

肺結節穿刺病理提示機化性肺炎伴有多核巨細胞形成的肉芽腫改變,痰培養及病原測序結果陰性,糖皮質激素使用過程中病灶有吸收,故考慮ANCA相關性血管炎肺內累及可能。

病程初期主要表現為發熱、乏力明顯,無法完全用血管炎解釋,且布氏桿菌抗體滴度較高,雖然隨訪過程中抗體轉陰,且針對性治療過程中力氣恢復,考慮治療有效,因此,考慮布魯菌病可能。

患者第三次入院時,尿白細胞++,亞硝酸鹽+,尿培養示:弗氏檸檬酸桿菌陽性,因此,合并尿路感染不除外。

六、經驗與體會

ANCA相關性血管炎(AAV)全球年發生率12-20/百萬人。根據2012年Chapel Hill會議的定義及分類,依據ANCA的類型將AAV再細分為MPO-ANCA、PR3-ANCA、ANCA陰性AAV,根據病理特點可分為肉芽腫性多血管炎(GPA)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)、局限性腎血管有(RLV)。有研究發現,腎臟、周圍神經累及時,ANCA陽性較多,而心臟、肺累及時,ANCA陰性者多。另一方面,ANCA陽性也見于其他疾病,如抗腎小球基底膜抗體血管炎、胃腸道疾病、血液系統疾病、感染性疾病等。因此,對于懷疑AAV的病例,不管ANCA是否陽性,均建議復測以進一步明確診斷。該病目前沒有統一的診斷標準,但組織活檢病理(如肺、腎)對診斷很重要。該患者多次檢測ANCA指標陽性,且腎臟病理結果支持AAV表現,故診斷明確

該患者的診斷具有兩個難點,一方面起病初期ANCA檢測為陰性,在第三次入院復查時轉陽。有研究認為,對于活動性全身性GPA,ANCA陽性率為90%,一小部分患者ANCA可表現為陰性,且在腎臟及肺內未受累的患者中,假陰性率可達40%,因此ANCA陰性無法排除診斷。另一方面,該例患者最初起病時反復查腎功能水平基本在正常范圍內,隨訪過程中肌酐水平才緩慢上升,對最終確診有重要意義。腎受累在GPA和MPA中常見,NIH的研究表明,僅18%的患者在就診時有明顯的腎小球腎炎,但起病2年內發生腎小球腎炎的患者占77%-85%。該患者發熱、乏力伴咳嗽咳痰,雖考慮到自身免疫性疾病可能,但第一次入院查尿常規、肌酐均正常,ANCA陰性,僅ANA 1:320,診斷自身免疫性疾病依據不足;雖病程中予皮質激素,但后其因疾病進展,且患者自行激素減量較快,逐步出現血肌酐升高、貧血等多系統受累,故仍考慮自身免疫性疾病不除外,予復查ANCA抗體,終明確病因。該病例驗證了不明原因發熱確實是內科最復雜疑難的疾病,部分疾病如淋巴瘤、亞甲炎、感染性心內膜炎、深部膿腫、顱內感染、自身免疫性疾病等,初期可因臨床證據不足難以確診,故難以解釋的發熱患者,建議復查血化驗、輔助檢查,甚至PET-CT。

約80%的AAV患者存在肺部受累。常見胸部CT改變有結節病灶、支氣管擴張、胸腔積液、肺泡出血、淋巴結腫大、肺氣腫、空洞樣病變等。有研究統計發現,MPO-ANCA的患者更加容易發生肺累及,并且,大多見于顯微鏡下血管炎患者。該例患者肺內多發結節病灶,MPO-ANCA陽性,肺組織病理提示機化性肺炎伴有多核巨細胞形成的肉芽腫改變,單純抗感染療效不明顯,激素治療可好轉,且無明顯病原學證據,因此,以一元論分析,考慮血管炎肺累及可能大。

該患者布氏桿菌抗體陽性與AAV是否有聯系?有病例報道布氏桿菌感染可有皮膚血管炎表現,另有p-ANCA相關性腎炎合并布氏桿菌感染的報道,但報道均為布氏桿菌培養陽性確診病例。而本例患者布氏桿菌抗體陽性,滴度較高,雖血培養、血二代測序及PCR檢測均為陰性,病程中患者乏力明顯,考慮患者不除外合并布病可能。但患者肺內多發病灶、腎功能不全無法完全用布氏桿菌感染來解釋,近年來越來越多報道證實部分血管炎可繼發性結核、細菌、真菌感染等,甚至引起動脈瘤,大膽猜想,是否存在布氏桿菌感染繼發可能,尚待研究。

關于AAV治療,根據指南;無論哪種類型,治療原則一致。診斷時需評估病情是否嚴重。對于初發AAV,當病情危及生命或有重要臟器累及時,建議環磷酰胺或利妥昔單抗聯合大劑量糖皮質激素,優先使用甲基潑尼松(methylprednisolone)0.5-1g/d 使用1-3d。正規治療患者5年生存率45~91%,未治療者1年死亡率80%。本例患者明確診斷后予以甲強龍360mg qd ivgtt,3天后逐漸減量,并聯合CTX治療。出院時腎功能水平、炎癥標志物水平、心臟標志物水平均明顯好轉,證明治療及時有效,預計遠期預后較好。



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